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藥包材質(zhì)量穩(wěn)定性要求

《藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范（2010年修訂）》第一章第三條規(guī)定，“本規(guī)范作為質(zhì)量管理

體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在……確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。”

第二章第六條規(guī)定，“企業(yè)高層管理人員應(yīng)當(dāng)確保實(shí)現(xiàn)既定的質(zhì)量目標(biāo)，不同層次的人員以及供應(yīng)商、經(jīng)銷商應(yīng)當(dāng)共同參與并承擔(dān)各自的責(zé)任。”

其實(shí)，藥品質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定雖然是對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量的要求，也是對(duì)直接接觸藥品的包裝材料的生產(chǎn)質(zhì)量的要求。這是因?yàn)樗幤焚|(zhì)量取決于生產(chǎn)工藝、原輔材料、包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境等多種因素，其中直接接觸藥品的包裝材料是重要因素之一。而且，在《藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范（2010年修訂）》中，關(guān)于直接接觸藥品的包裝材料的管理與控制要求已經(jīng)和原輔材料是一樣的了。

為了實(shí)現(xiàn)這項(xiàng)要求，制藥企業(yè)必定要對(duì)責(zé)任進(jìn)行分解，其中藥包材的質(zhì)量責(zé)任主要由藥包材企業(yè)承擔(dān)。

《藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范（2010年修訂）》發(fā)布之日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局就下發(fā)通知：自2011年3月1日起，凡新建藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建（改、擴(kuò)建）車間均應(yīng)符合《藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范（2010年修訂）》的要求。現(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無(wú)菌藥品的生產(chǎn)，應(yīng)在2013年12月31日前達(dá)到《藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范（2010年修訂）》的要求。其他類別藥品的生產(chǎn)均應(yīng)在2015年12月31前達(dá)到《藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范（2010年修訂）》的要求。

面對(duì)國(guó)家對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)提出的諸多要求，藥包材企業(yè)作為藥品生產(chǎn)企業(yè)的主要供應(yīng)商，必須充分認(rèn)識(shí)到藥包材質(zhì)量穩(wěn)定性管理的重要性和迫切性，并及時(shí)采取措施以滿足這項(xiàng)要求。

目前藥包材企業(yè)普遍規(guī)模較小，對(duì)藥包材質(zhì)量管理相關(guān)理論的研究還不完善，僅局限于

滿足國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局第13號(hào)令的審查要求，以此取得注冊(cè)證，然后通過(guò)GB/T19001質(zhì)量體系認(rèn)證，就認(rèn)為達(dá)到了質(zhì)量穩(wěn)定性要求。實(shí)際上，如果不能按照科學(xué)的管理方法對(duì)藥包材質(zhì)量進(jìn)行穩(wěn)定性管理，藥包材質(zhì)量缺陷的發(fā)生頻率就很高，這樣就只能依靠?jī)r(jià)格優(yōu)勢(shì)來(lái)?yè)屨际袌?chǎng)，給藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性帶來(lái)較大隱患。

控制論分析

ISO/TC176組織發(fā)布了質(zhì)量管理八項(xiàng)原則的第五項(xiàng)為“管理的系統(tǒng)方法”。也就是說(shuō)企業(yè)的質(zhì)量管理工作要作為一個(gè)系統(tǒng)來(lái)管理，這樣才能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性進(jìn)行有效控制。而要想達(dá)到這個(gè)目的，就必須引進(jìn)控制論。

錢學(xué)森指出：“控制論的對(duì)象是系統(tǒng)”；“為了實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)自身的穩(wěn)定和功能，系統(tǒng)需要取得、使用、保持和傳遞能量、材料和信息，也需要對(duì)系統(tǒng)的各個(gè)構(gòu)成部分進(jìn)行組織”；“控制論研究系統(tǒng)各個(gè)部分如何進(jìn)行組織，以便實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)的穩(wěn)定和有目的的行為”。

控制論對(duì)系統(tǒng)穩(wěn)定性的控制主要有三種模型：前饋控制、同期控制和反饋控制（如圖1所示）。

             圖1 控制論對(duì)系統(tǒng)穩(wěn)定性的控制模型

同期控制是指偏差在剛剛發(fā)生或發(fā)生不久時(shí)，就能立即被測(cè)定出來(lái)，并迅速查明原因和采取糾正行為。例如，當(dāng)工序檢驗(yàn)人員發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品缺陷時(shí)，應(yīng)立即通知生產(chǎn)人員加以調(diào)整，將問(wèn)題消滅在萌芽狀態(tài)，以避免嚴(yán)重質(zhì)量事故的發(fā)生。

反饋控制是指分析工作的執(zhí)行結(jié)果，然后將結(jié)果與控制標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，當(dāng)發(fā)現(xiàn)已經(jīng)或即將出現(xiàn)的偏差后，分析其產(chǎn)生的原因以及對(duì)未來(lái)的可能影響，及時(shí)擬定糾正措施并予以實(shí)施，以防止偏差的繼續(xù)發(fā)展或再度發(fā)生。例如當(dāng)客戶投訴時(shí)，要及時(shí)查明原因并采取措施，以避免問(wèn)題的再度發(fā)生。

因此，藥包材企業(yè)在質(zhì)量管理工作中，只有按照控制論的要求，采取前饋控制、同期控制和反饋控制三種，才能保證藥包材質(zhì)量的穩(wěn)定性，進(jìn)而保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。

實(shí)施辦法

1、體系文件的建立

藥包材企業(yè)應(yīng)按照GB/T19001質(zhì)量管理體系標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合國(guó)家藥監(jiān)局第13號(hào)令，建立

文件化的質(zhì)量體系。體系文件分為三級(jí)，即質(zhì)量手冊(cè)、程序文件、作業(yè)文件和相關(guān)記錄。其中質(zhì)量手冊(cè)是對(duì)質(zhì)量體系作概括表述、闡述及指導(dǎo)質(zhì)量體系實(shí)踐的主要文件，是企業(yè)質(zhì)量管理和質(zhì)量保證活動(dòng)應(yīng)長(zhǎng)期遵循的綱領(lǐng)性文件；程序文件是為進(jìn)行某項(xiàng)活動(dòng)或過(guò)程所規(guī)定的途徑而編寫的文件；作業(yè)文件在GMP的術(shù)語(yǔ)中通常又稱作標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP），主要是指經(jīng)批準(zhǔn)用來(lái)指導(dǎo)設(shè)備操作、維護(hù)與清潔、驗(yàn)證、環(huán)境控制、取樣和檢驗(yàn)等藥品生產(chǎn)活動(dòng)的通用性文件。

2、變更控制體系的建立

有的藥包材企業(yè)認(rèn)為進(jìn)行到這一步質(zhì)量體系就已經(jīng)建立了，藥品質(zhì)量就有保障了，就可以高枕無(wú)憂了，實(shí)則不然。

質(zhì)量體系在運(yùn)行過(guò)程中，當(dāng)初制定文件所依據(jù)的條件會(huì)發(fā)生變化，因此按照前饋控制的要求，體系文件也必須隨之進(jìn)行變更，而且對(duì)變更必須進(jìn)行控制，這樣才能使質(zhì)量體系文件符合實(shí)際情況，避免“兩張皮”現(xiàn)象。在體系運(yùn)行過(guò)程中，還要隨時(shí)進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)糾正，實(shí)行同期控制。此外，如果體系文件未得到嚴(yán)格執(zhí)行，就會(huì)導(dǎo)致偏差的產(chǎn)生，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)绊懏a(chǎn)品質(zhì)量，所以按照反饋控制的要求，必須對(duì)偏差進(jìn)行控制，這樣才能完全實(shí)現(xiàn)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的的穩(wěn)定性管理。

    因此，按照前饋控制模型，藥包材企業(yè)還必須在質(zhì)量體系當(dāng)中建立變更控制系統(tǒng)，對(duì)所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評(píng)估和管理。

3、變更控制流程

所有針對(duì)原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件的變更，都必須履行申請(qǐng)、評(píng)估、審核、批準(zhǔn)的程序以后才能實(shí)施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。

（1）評(píng)估

    評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有科學(xué)依據(jù)。

（2）審核批準(zhǔn)

    與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請(qǐng)部門提出后，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)評(píng)估、制定實(shí)施計(jì)劃并明確實(shí)施職責(zé)，最終由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。有的變更還需要經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后方可實(shí)施。變更實(shí)施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的完整記錄，確保在與變更相關(guān)的文件均已修訂以后再實(shí)施變更。質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)保存所有變更的文件和記錄。

  （3）監(jiān)控

    改變?cè)o料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)變更實(shí)施后最初的至少三個(gè)批次的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控。

按照同期控制模型，藥包材企業(yè)應(yīng)該要求執(zhí)行人員按規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)化程序完成工作，以保證業(yè)務(wù)處理質(zhì)量達(dá)到控制目標(biāo)和要求。同期控制要求按照控制的原則進(jìn)行程序設(shè)置，所有的主要業(yè)務(wù)活動(dòng)都要建立切實(shí)可行的辦理程序。例如，按照生產(chǎn)流程，每道工序的最終點(diǎn)為程序控制點(diǎn)，每道工序的終點(diǎn)的生產(chǎn)者為質(zhì)量控制者，其對(duì)不合格的加工、 不合格的配制有責(zé)任也有權(quán)提出改正，以使每個(gè)人在生產(chǎn)過(guò)程中都受到監(jiān)控。

同期控制可避免業(yè)務(wù)工作的無(wú)章可循、職責(zé)不清、相互推諉，有利于及時(shí)處理業(yè)務(wù)、提高工作效率，以及追究有關(guān)責(zé)任人的責(zé)任。

（4）偏差管理

按照反饋控制模型，藥包材企業(yè)還必須在質(zhì)量體系當(dāng)中建立偏差處理系統(tǒng)，對(duì)所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差進(jìn)行評(píng)估和管理。

企業(yè)各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。事實(shí)上，偏差的產(chǎn)生是不可避免的，因此應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報(bào)告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并進(jìn)行相應(yīng)記錄，使偏差降至最小。

　　對(duì)任何偏差都應(yīng)當(dāng)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對(duì)重大偏差的評(píng)估還應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗(yàn)以及對(duì)產(chǎn)品有效期的影響，必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)涉及重大偏差的產(chǎn)品生產(chǎn)進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

任何偏離生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報(bào)告主管人員及質(zhì)量管理部門。重大偏差應(yīng)由質(zhì)量管理部門會(huì)同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并做好調(diào)查報(bào)告。偏差調(diào)查報(bào)告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。此外，企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。

                                               作者：張軍（江蘇中金瑪泰醫(yī)藥包裝有限公司）